Saturday, September 6, 2014

makalah penyakit parkinson

BAB I
PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah

Penyakit parkinson pertama kali dikemukakan oleh James Parkinson pada tahun  1817 dalam sebuah essai mengenai Shaking Palsy. Penyakit parkinson (PD) tersebar luas dengan prevalensi antara 100 sampai 250 kasus per 100.000 orang di Amerika Utara dan 17 per 100 di Cina (pada umur lebih atau sama dengan 65 tahun). Angka prevalensi berhubungan dengan sosial ekonomi dari penderita. Penelitian menunjukkan bahwa peningkatan prevalensi berhubungan dengan umur dan jenis kelamin di mana pada peningkatan umur terjadi peningkatan risiko dan angka penderita laki-laki lebih besar dari perempuan, yaitu 2,55 kali lebih besar dibanding perempuan (penelitian di Spanyol) sedangkan di Inggris risikonya sekitar 1,55 kali dibanding perempuan.

Penyebab PD ditemukan disemua umur walaupun jarang terjadi pada orang-orang  di bawah 40 tahun dan rata-rata gejala mulai muncul pada umur 58-60 tahun. PD terjadi pada orang-orang di seluruh dunia, namun muncul biasanya pada orang-orang Eropa dibanding orang-orang Afrika. Orang-orang Asia Timur mempunyai risiko yang sedang untuk terkena parkinson. Risiko parkinson lebih tinggi di daerah rural dibanding daerah urban dan laki-laki terkena lebih banyak dibanding wanita. Studi serupa menunjukkan bahwa parkinson pada pasien dibawah 40 tahun kebanyakan karena pengaruh genetik.

Parkinson merupakan penyakit neurodegeneratif, disebabkan oleh degenerasi (disfungsi dan kematian) neuron dalam otak yang memproduksi dopamin. Gejala-gejala parkinson mulai muncul saat neuron di substantia nigra mati atau rusak. Normalnya, sel-sel ini memproduksi dopamin yang mengirimkan sinyal dalam otak untuk menghasilkan gerakan. Penderita parkinson kehilangan 80% atau lebih produksi dopamin sejalan dengan gejala yang timbul. Hal ini menyebabkan komunikasi antara otak dan otot menjadi lemah sehingga otak tidak mampu mengatur gerakan.

Penyakit parkinson berhubungan dengan kekurangan dopamin. Kerja dopamin berhubungan dengan reseptor dopamin, suatu reseptor yang  tergandeng protein G (G-Protein-Coupled Reseptor (GPCR). Penyakit Parkinson disebabkan karena terjadinya degerenasi saraf dopaminergik. Karena itu, salah satu pendekatan pengobatannya adalah dengan mengaktivasi reseptor dopamin dengan agonisnya. Dalam makalah ini akan dibahas suatu obat yaitu APOKYN, suatu apoorfin, yang bekerja sebagai agonis reseptor dopamin. Akan dijelaskan pula mekanisme kerja APOKYN sampai aras molekuler.

B. Perumusan Masalah
Dalam makalah hal yang dirumuskan adalah: Bagaimana mekanisme kerja APOKYN sebagai obat pada penyakit parkinson sampai aras molekuler?

C. Tujuan Penulisan
Mengetahui mekanisme kerja APOKYN sebagai obat pada penyakit parkinson sampai aras molekuler.


BAB II
RESEPTOR TERGANDENG PROTEIN G


Pada tahun 1969, Martin Rodlell, et al., menyampaikan hasil penelitiannya bahwa satu seri hormon, yang semuanya mengaktifkan adenilat siklase, ternyata beraksi dengan cara berikatan dengan suatu reseptor spesifik yang tergandeng dengan adenilat siklase intraseluler dalam suatu sistem transduksi. Interaksi antara reseptor spesifik tersebut dengan protein target diperantarai oleh suatu protein ketiga yang kemudian dikarakterisir sebagai heterotrimeric guanine nucleotide binding protein atau disebut G-protein. Reseptor spesifik tadi kemudian disebut G-Protein-Coupled Reseptor (GPCR) atau disebut juga reseptor tergandeng protein G.
Reseptor tergandeng protein G, disebut juga reseptor metabotropik, merupakan famili terbesar dari reseptor membran sel. Reseptor ini menjadi mediator dari respons seluler berbagai molekul, seperti hormon, neurotransmitter, dan mediator lokal. Reseptor tergandeng protein G merupakan satu rantai polipeptida tunggal, yang keluar masuk menembus membran sel sampai tujuh kali sehingga dikatakan memiliki tujuh transmembran. Dari bentuknya, reseptor tergandeng protein G merupakan suatu rantai polipeptida tunggal yang melewati membran sebanyak tujuh kali. Reseptor ini terutama mengaktivasi rangkaian peristiwa yang mengubah konsentrasi satu atau lebih suatu molekul signaling intraseluler atau yang disebut second messenger untuk menimbulkan respons seluler. Beberapa second messenger yang terlibat dalam transduksi signal melalui reseptor ini adalah siklik AMP (cAMP), protein kinase A (PKA), Diasil gliserol (DAG), Inositol trifosfat (IP3), protein kinase C (PKC), dan kalsium (Ca++).
Protein G sendiri adalah suatu protein yang terdiri dari 3 rantai polipeptida yang berbeda, yang disebut subunit ,  dan . Rantai  dan  membentuk kompleks  yang kuat, yang membuat protein G tadi tertambat pada permukaan sitoplasmik membran plasma.
Jalur transduksi signal pada GPCR ada dua, yaitu jalur adenilat siklase dan jalur fosfolipase. Suatu aktivasi GPCR akan melalui jalur adenilat siklase atau fosfolipase, tergantung pada macam protein G yang terlibat. Berdasarkan aksinya, protein G ada tiga jenis, yaitu :
1. Gs (stimulatory G protein), yang bekerja mengaktifkan enzim adenilat siklase.
2. Gi (inhibitory G protein), yang bekerja menghambat enzim adenilat siklase, dan 
3. Gq, yang bekerja mengaktifkan fosfolipase pada jalur fosfolipase.
A. Aktivasi GPCR Melalui Jalur Adenilat Siklase
Rangkaian peristiwa molekuler yang terjadi pada aktivasi reseptor GPCR melalui jalur adenilat siklase adalah sebagai berikut :
1. Pada bentuk inaktif, protein G berada sebagai suatu trimer dengan GDP yang terikat pada subunit . Pada kondisi ini semua subunit berada dalam satu kompleks.
2. Jika suatu ligan atau neurotransmitter atau hormon berikatan dengan GPCR, maka dimulailah proses signaling yang diawali dengan perubahan konformasi reseptor yang melibatkan daerah sitoplasmik reseptor, yang menyebabkan daerah sitoplasmik reseptor menjadi aktif terhadap protein G. Selanjutnya, subunit G akan melepaskan GDP dan akan mengikat GTP (terjadi pertukaran GDP-GTP).
3. Penggantian GDP menjadi GTP menyebabkan perubahan konformasi pada subunit G. Subunit G yang terikat dengan GTP tersebut kemudian terdisosiasi dari subunit  menjadi subunit yang aktif, yang akan mengaktifkan adenilat siklase (AC) memproduksi cAMP.
4. Selanjutnya cAMP akan mengaktifkan PKA (cAMP-dependent Protein Kinase) yang akan mengkatalisis fosforilasi berbagai protein targetnya dan menimbulkan aktivitas.
Aktivasi adenilat siklase harus segera dihentikan agar tidak terjadi produksi cAMP yang berlebihan. Untuk itu, GTP harus dihidrolisis menjadi GDP sehingga subunit  kembali ke konformasi semula yang tidak aktif. Selain itu cAMP juga bisa didegradasi dengan bantuan enzim difosfoesterase.

Proses menghentikan proses signaling ini bisa dijelaskan sebagai berikut :
1. G menghidrolisis GTP menjadi GDP + Pi. Dengan terikat pada GDP, maka G akan kembali berikatan dengan kompleks, , sehingga aktivasi adenilat siklase terhenti.
2. Selain itu, cAMP akan dihidrolisis menjadi AMP oleh enzim fosfodiesterase.
Perubahan GTP menjadi GDP dan sebaliknya dikatalisis oleh enzim yang disebut GAPs (GTPase Activating Proteins) dan GEFs (Guanine Nucleotide Exchange Factors).
Jika ada senyawa yang dapat mengubah konformasi subunit  sehingga tidak dapat menghidrolisis GTP, maka akan terjadi perpanjangan aktivitas adenilat siklase dan memperlama peningkatan kadar cAMP, yang dapat menimbulkan respons yang tidak diinginkan. Hal ini seperti yang terjadi pada pasien kolera yang disebabkan oleh bakteri. Toksin kolera mengubah subunit  menjadi tidak mampu menghidrolisis GTP. Akibatnya subunit  tetap dalam bentuk aktifnya, memicu adenilat siklase membentuk cAMP. Peningkatan kadar cAMP yang diperlama menyebabkan efluks besar-besaran ion Na+ dan air ke dalam usus, yang bertanggung jawab terhadap gejala diare yang parah pada pasien kolera.
Hal yang serupa terjadi pada pasien batuk rejan. Pertussis toxin (kuman penyebab batuk rejan) dapat mengikat protein G, sehingga menyebabkan G tidak bisa mengubah GDP menjadi GTP. Akibatnya jalur penghambatan adenilat siklase disekat, dan efeknya adalah pemicuan perpanjangan pemicuan adenilat siklase, yang bertanggung jawab terhadap refleks batuk yang terus menerus.
Siklik AMP (cAMP) bekerja mengaktivasi Protein Kinase A (PKA) atau A-kinase, yang selanjutnya akan memfosforilasi banyak jenis protein dan mengaktifkannya. Disebut protein kinase A karena aktivasinya diregulasi oleh adanya cAMP. PKA berperan dalam regulasi enzim metabolisme, misalnya metabolisme glukosa, dengan menstimulasi peruraian glikogen dan menghambat sintesis glikogen sehingga meningkatkan/memaksimalkan ketersediaan glukosa dalam sel.
Efek cAMP tidak boleh terlalu lama, karenanya sel harus mampu mendefosforilasi protein yang telah terfosforilasi oleh A-kinase. Caranya adalah dengan mendefosforilasi serine dan threonine yang terfosforilasi. Proses ini dikatalisis oleh serine/threonine phosphoprotein phosphatase. Ada empat kelompok protein phosphatase: I, IIA, IIB, dan IIC.
a. Protein phosphatase-I: berespons terhadap cAMP.
b. Protein phosphatase-IIA: tidak spesifik, mendefosforilasi protein-protein yang difosforilasi oleh A-kinase, berperan dalam regulasi cell cycle.
c. Protein phospatase-IIB: disebut calcineurin teraktivasi oleh Ca++, mdan terdapat dalam jumlah besar di otak.
d. Protein phosphatase-IIC: tidak begitu berperan.
B. Aktivasi GPCR Melalui Jalur Fosfolipase
Reseptor tergandeng protein G akan teraktivasi melalui jalur fosfolipase jika tergandeng dengan protein Gq. Peristiwa molekuler yang mengawali aktivasi melalui jalur ini sampai terbentuknya subunit  yang aktif adalah sama dengan pada jalur adenilat siklase, tetapi pada jalur ini, subunit  yang aktif akan mengaktivasi enzim fosfolipase C.
Enzim fosfolipase C selanjutnya bekerja menguraikan fosfatidil inositol bisfosfat (PIP2), suatu senyawa fosfolipid di membrane sel, menjadi inositol trifosfat (IP3) dan diasil gliserol (DAG). Keduanya berperan dalam transduksi signal sebagai second messenger. Selanjutnya, IP3 akan berikatan dengan reseptor spesifik pada retikulum endoplasmik (RE) yang terkait dengan kanal Ca++ memicu pelepasan Ca++ dari RE ke sitosol sehingga meningkatkan kadar Ca++ intraseluler. 
Dari aktivasi reseptor melalui jalur fosfolipase, diperoleh beberapa second messenger, yaitu DAG, IP3 dan Ca++. DAG memiliki dua peran dalam signaling, yaitu dapat diurai lebih lanjut menghasilkan asam arakidonat, dan bersama-sama dengan calcium mengaktivasi protein kinase C (C-kinase atau PKC). PKC sendiri disebut demikian karena aktivitasnya tergantung pada calcium. PKC bekerja dengan cara memfosforilasi bagian serine dan threonin pada banyak jenis protein target, tergantung pada tipe selnya. Aktivitas PKC juga dapat meningkatkan transkripsi gen tertentu. Sedangkan Ca++ sangat penting untuk kontraksi otot, pelepasan neurotransmitter, dan eksositosis.

BAB III
RESEPTOR DOPAMIN


Dopamin adalah senyawa katekolamin yang penting pada otak mamalia, yang mengontrol fungsi aktivitas lokomotor, kognisi, emosi, re-inforcement positif, dan regulasi endokrin. Di perifer, dopamin turut mengatur fungsi kardiovaskuler, sekresi hormon, tonus pembuluh darah, fungsi renal dan motilitas gastrointestinal. Sistem dopaminergik menarik perhatian sejak lebih dari 30 tahun yang lalu karena banyak terlibat dalam patofisiologi berbagai penyakit seperti penyakit Parkinson, skizoprenia, dan hiperprolaktinemia.
Laporan pertama keberadaan reseptor dopamin pada sistem saraf pusat datang pada tahun 1972 dari suatu studi biokimia yang menunjukkan bahwa dopamin dapat menstimulasi adenilat siklase. Sejak itu reseptor dopamin mulai banyak diteliti dan pada awalnya ditemukan dua subtipe reseptor dopamin yaitu reseptor D1 dan D2. Selanjutnya setelah studi tentang kloning gen diperkenalkan, ditemukan tiga lagi subtipe reseptor, yang kemudian digolongkan berdasarkan kemiripannya ke dalam dua golongan besar yaitu keluarga reseptor D1 dan D2. yang termasuk keluarga D1 adalah reseptor D1, dan D5, sedangkan yang digolongkan keluarga reseptor D2 adalah reseptor D2, D3, dan D4. Semuanya merupakan reseptor metabotropik.
Tabel I Sifat dan Peranan Reseptor Dopamin.
Reseptor Agonis Antagonis G Protein yang Terkait Peranannya dalam Sistem Biologi
D1 SKF82958 SCH23390, haloperidol Gs Aktivasinya menyebabkan mual dan muntah
D2 bromokriptin rakloprid, sulpirid Gi Terlibat dalam penyakit Parkinson, skizoprenia, dan hiperprolaktemia
D3 quinpirol rakloprid Gi Mungkin mirip D2
D4 -- klozapin Gi Mungkin mirip D2
D5 SKF38393 SCH23390 Gs Masih diteliti, mirip D1

Dari tabel terlihat bahwa sebagian besar obat dapat berikatan dengan semua tipe reseptor dopamin, tetapi dengan kekuatan yang berbeda-beda. Obat-obat golongan antipsikotik seperti haloperidol, klorpromazin, dan klozapin, berikatan lebih kuat dengan reseptor D2, yang memang terlibat dalam penyakit skizoprenia. Perlu diketahui bahwa skizoprenia adalah penyakit gangguan kejiwaan yang ditandai dengan gejala halusinasi, delusi, dan pikiran-pikiran yang tidak terorganisir, yang sebagiannya disebabkan karena hiperaktivitas dopamin pada jalur mesolimbik di otak.
Sebaliknya, pada pengobatan penyakit Parkinson, diperlukan obat agonis reseptor dopamin, seperti bromokriptin. Obat lebih baru untuk agonis reseptor dopamin adalah pergolid, pramipreksol, dan ropinirol. Penyakit Parkinson merupakan penyakit yang ditandai dengan tremor, bradikinesia dan ketidakseimbangan tubuh, yang disebabkan karena terjadinya degerenasi saraf dopaminergik. Karena itu, salah satu pendekatan pengobatannya adalah dengan mengaktivasi reseptor dopamin dengan agonisnya.

BAB IV
PENYAKIT PARKINSON


A. Pengaturan Gerakan oleh Otak
Banyak daerah didalam otak yang diperlukan untuk mengatur hal-hal yang kompleks bahkan untuk gerakan otot terkecil. Sebagai contoh ketika berjalan, otak pertama-tama harus menggabungkan semua informasi yang diperlukan mengenai posisi tubuh kita (duduk, berbaring, berdiri), dimana kaki kita, apakah kita setimbang. Otak harus tahu kemana kita akan pergi, apakah ke lapangan rumput terbuka atau jalan yang ramai (informasi ini dikirim oleh mata kita ke otak). Apakah jalan tersebut mudah dilalui atau dapat menyebabkan kita kehilangan kesetimbangan karena otak memperoleh informasi berdasarkan apa yang dirasakan oleh kaki kita. Informasi ini disusun oleh otak di daerah pusat otak yang disebut striatum, yang mengontrol banyak aspek gerakan tubuh. Stratium bekerja dengan daerah lain di otak, termasuk bagian yang disebut substansia nigra (SN), untuk mengirim perintah keseimbangan dan koordinasi. Perintah ini berasal dari otak menuju saraf tulang belakang melalui jaringan saraf ke otot yang akan membantu untuk bergerak.
Keseluruhan sistem saraf dibentuk dari unit-unit individu sel saraf. Sel saraf berfungsi sebagai jaringan komunikasi dalam tubuh kita. Untuk berkomunikasi satu sama lain, sel saraf menggunakan berbagai messenger kimia yang disebut neurotransmitter. Neurotransmitter membawa pesan diantara sel saraf dengan menyeberangi jarak diantara sel yang disebut sinaps.

Gambar 1 Proses mekanisme komunikasi sistem syaraf
Neurotransmiter juga menyebabkan sistem saraf  berkomunikasi dengan otot tubuh dan menggerakkannya. Salah satu messenger yang penting adalah dopamin yang dibentuk di substansia nigra. Substansia nigra merupakan daerah yang kecil di otak di atas spinal cord. Substansi nigra merupakan salah satu pusat yang mengontrol pergerakan. Daerah target utama pelepasan dopamin dari substansia nigra disebut caudate dan putamen.
Dopamin penting bagi pergerakan manusia dan neurotransmiternya membantu mengirimkan pesan ke striatum sehingga menginisiasi dan mengontrol pergerakan dan keseimbangan kita. Dopamin ini menyebabkan otot bergerak pelan, dibawah kontrol yang ketat tanpa gerakan yang tidak dikehendaki.
Ketika dopamin dibutuhkan, sel saraf yang memproduksi dopamin mengisi dopamine packet yang ada didalamnya untuk diisi dengan partikel dopamin. Packet ini membawa dopamin bergerak ke ujung sel saraf, membuka “jendela” dan melepaskan partikel dopamin ke sinaps. Partikel dopamin menyeberangi sinaps dan bergabung dengan kantong disebelah luar yang berdekatan. Sel penerima dopamin distimulasi untuk mengirim pesan sehingga dengan jalan yang sama pesan dapat menuju ke sel saraf berikutnya.

Gambar 2. Proses produksi dopamin dan stimulasinya

Setelah sel penerima distimulasi untuk membawa pesan, kantong tersebut kemudian melepaskan kembali dopamin ke sinaps. Untuk koordinasi pergerakan yang baik memerlukan dopamine dan selama kelebihan dopamin yang tidak berikatan dengan kantong di sel penerima dihancurkan oleh substansi kimia di sinaps, yang disebut MAO-B. Ini merupakan langkah yang penting dalam mengontrol gerakan otot. Terlalu banyak atau terlalu sedikit dopamin dapat mengganggu keseimbangan yang normal diantara sistem dopamin dan sistem neurotransmitter lainnya serta mengganggu gerakan yang kontinyu.
Asetilkolin adalah sistem neurotransmiter lainnya yang bekerja dengan konjugasi sistem dopamin untuk menghasilkan gerakan yang pelan. Beberapa sel saraf di otak secara khusus menggunakan dopamin ataukah asetilkolin untuk mengirim pesan yang berbeda. 

Gambar 3. Dopamin yang berlebihan akan dihancurkan oleh MAO-B

B. Penyakit Parkinson
Penyakit Parkinson, tidak diketahui penyebabnya secara jelas, sel saraf di bagian otak memproduksi dopamin (substansia nigra) berkurang jumlahnya. Ini meyebabkan berkurangnya jumlah dopamin yang tersedia. Selain itu, MAO-B menghabiskan dopamin yang tersedia, sehingga tidak tersedia dopamin di otak. Hal ini merusak keseimbangan normal dopamin-asetilkolin karena jumlah asetilkolin normal tetapi jumlah dopamin tidak cukup untuk menjaga keseimbangan dengan asetilkolin. Oleh karena itu, ganglia basal dijaga dari modifikasi jalur saraf yang mengontrol kontraksi otot. Sebagai hasilnya, otot tegag terus, menyebabkan tremor, joint rigidity, dan gerakan lambat. Kebanyakan obat yang digunakan meningkatkan jumlah dopamin di otak atau melawan kerja asetilkolin.

Gambar 4. Perbedaan sistem koordinasi yang normal dengan pada keadaan PD

Pasien yang mengalami “shaking palsy” menunjukkan hilangnya pengaturan otot, peningkatan kekakuan otot, penghambatan gerakan, dan tremor. Neuron dopamin pada otak tengah  menyampaikan sinyal yang mengatur fungsi motorik dan sedikit fungsi lain seperti mood dan motivasi. Oleh karena itu hilangnya sel saraf tersebut dapat menyebabkan munculnya gejala-gejala parkinson. Dopamin adalah neurotransmiter yang menstimulasi neuron motorik. Kekacauan yang ditimbulkan bersifat progresif (semakin lama semakin parah) dan mempengaruhi berbagai daerah di otak termasuk substantia nigra yang mengatur keseimbangan dan gerakan. Bila produksi dopamin berkurang, sistem saraf motorik tidak mampu mengatur gerakan dan koordinasi. Oleh karena itu parkinson digolongkan sebagai movement disorder atau motor system disorder.

C. Penyebab
Penyebab dari parkinson adalah kerusakan pada sel otak pada bagian substansia nigra (SN). Substansia nigra mengontrol banyak tipe dari pergerakan otot dengan melepaskan neurotransmitter yang disebut dopamin. Neurotransmiter merupakan agen kimiawi yang menyampaikan sinyal elektrik antarsel otak. Dopamin diperlukan untuk membawa sinyal saraf dari sel otak yang satu ke lainnya.
Parkinson pada anak-anak muncul ketika saraf tidak sensitif terhadap dopamin, karena kerusakan pada daerah SN di sel otak. Parkinson pada anak-anak jarang terjadi. Ketika sel otak mengalami kematian di SN, dopamin yang dilepaskan menjadi tidak cukup. Tanpa dopamin, sinyal tidak dapat disampaikan dari SN di sel otak ke bagian lain di otak. Perintah dari otak yang digunakan untuk menggerakkan otot menjadi tidak terlaksana. Kegitan berjalan, menulis, mencapai objek, dengan gerakan dasar lainnya menjadi tidak dapat dilakukan dengan tepat. Otot-otot untuk pergerakan menjadi lebih lemah.
Peneliti belum dapat menemukan penyebab utama dari penyakit Parkinson. Mereka belum tahu mengapa SN di sel otak bisa kehilangan kemampuannya untuk memproduksi dopamin. Beberapa peneliti berpikir bahwa penyakit ini adalah keturunan. Mereka percaya bahwa penyakit parkinson dapat diturunkan dari generasi ke generasi. Peneliti lain berpikir bahwa faktor lingkungan mungkin berpengaruh. Mereka percaya bahwa beberapa senyawa kimia tertentu di sekitar kita dapat masuk ke dalam tubuh dan merusak SN di sel otak.
Walaupun dasar penyakit parkinson secara seluler telah diketahui dengan baik, mekanisme molekuler yang bertanggung jawab untuk neurodegenerasi dopamin masih belum diketahui. Ada bukti bahwa faktor genetik dan komponen lingkungan ikut terlibat. Perkembangan penyakit Parkinson pada suatu individu tidak jelas, penyebabnya adalah kemungkinan kombinasi genetik dan faktor lingkungan dan mungkin bervariasi antarindividu, walaupun belum ada yang mengetahui kombinasi seperti apa yang terjadi. Meskipun penyebab dari parkinson belum diketahui, peneliti telah mengidentifikasi faktor yang berpengaruh terhadap perkembangan parkinson pada beberapa pasien. Berikut informasi mengenai faktor-faktor yang berpengaruh sebagai penyebab parkinson:
1. Genetik
Sekitar 15 sampai 25 % orang dengan parkinson mempunyai hubungan dalam penyakit tersebut. Dalam studi epidemiologi yang lebih luas (studi meliputi kejadian, distribusi dan kontrol penyakit tersebut dalam populasi), peneliti menemukan bahwa  individu yang mempunyai hubungan dengan generasi pertama yang terkena parkinson (orangtua atau saudara kandung) mempunyai risiko yang lebih besar yaitu sekitar 2-3 kali lipat terhadap perkembangan penyakit parkinson dibanding populasi pada umumnya. Ini berarti bahwa jika orang tua kita mempunyai penyakit parkinson, kemungkinan kita untuk terkena penyakit parkinson lebih besar dibanding populasi pada umumnya. Di antara keluarga yang mempunyai kasus parkinson, pola warisan berbeda tergantung dari gen yang termutasi. 
Gen yang terkait dengan penyakit Parkinson
Pada 1997, di  sebuah kota kecil di Italia selatan, dilakukan penelitian terhadap sejumlah keluarga yang mewariskan penyakit parkinson dari orang tua kepada anaknya (pewarisan dominan), Ditemukan gen yang menyebabkan pewarisan penyakit parkinson dan mengkode protein yang disebut α-synuclein. Pada studi terhadap otak penderita parkinson yang telah meninggal, ditemukan akumulasi protein yang disebut Lewy Bodies. Penelitan menunjukkan bahwa ada sejumlah protein α-synuclein di Lewy Bodies penderita parkinson tak terwariskan sebaik pada otak penderita parkinson terwariskan. Hal ini menyatakan bahwa α-synuclein berperan penting di semua jenis penyakit parkinson.
Sejak 1997, ditemukan empat gen lainnya yang dinamakan parkin, DJ1, PINK1, dan LRRK2. Parkin ditemukan pada individu yang saudara kandungnya menderita parkinson tetapi orang tua mereka tidak menderita parkinson (pewarisan resesif). Dimungkinkan gen ini terlibat pada penyakit parkinson dengan onset yang terlalu awal (sebelum usia 30 tahun) atau pada pewarisan dominan penyakit parkinson tetapi ini belum dapat dipastikan. LRRK2 terdapat pada keluarga dengan pewarisan dominan. Dari tes genetik, Parkin terdapat pada penderita Parkinson sebelum umur 30 tahun. PINK1 jarang menyebabkan penyakit Parkinson terwariskan. 
Mutasi pada gen LRRK2, PARK2, PARK7, dan SNCA menyebabkan Parkinson. Gen GBA, SNCAIP, dan UCHL1 berhubungan dengan Parkinson. Kebanyakan kasus parkinson diklasifikasikan secara sporadis dan berlangsung pada orang dengan riwayat disorder yang tidak nampak dalam keluarganya. Meskipun kasus ini tidak jelas, kasus sporadis kemungkinan merupakan hasil gabungan dari interaksi kompleks antara lingkungan dan faktor genetik. Sekitar 15 % dari orang yang terkena parkinson mempunyai riwayat keluarga atas disorder tersebut. Kasus ini terjadi karena mutasi pada gen LRRK2, PARK2, PARK7, dan SNCA, atau pada penggantian gen-gen tersebut sehingga tidak dapat dikenali. Mutasi pada beberapa gen tersebut juga memainkan peranan penting dalam munculnya kasus yang sporadis tersebut.
Ini tidak sepenuhnya dipahami bahwa mutasi pada gen LRRK2, PARK2, PARK7, dan SNCA dapat menyebabkan parkinson. Beberapa mutasi muncul untuk mengganggu pembuatan protein di mana terjadi panghancuran pada protein yang tidak diinginkan. Sebagai hasilnya, protein yang belum masak terakumulasi, menyebabkan perusakan atau kematian pada neuron yang memproduksi dopamin. Mutasi lain mungkin melibatkan mitokondria yaitu organel dalam sel yang memproduksi energi. Sebagai produk samping dari produksi energi, mitokondria menghasilkan molekul yang tidak stabil disebut radikal bebas yang dapat merusak sel. Secara normal, sel dapat menetralkan radikal bebas tetapi beberapa gen termutasi mungkin mengganggu proses penetralan tersebut. Sebagai hasilnya, radikal bebas akan terakumulasi dan merusak atau membunuh neuron penghasil dopamin.
Pada beberapa keluarga, penggantian gen GBA, SNCAIP, atau UCHL1 nampak sebagai modifikasi dari faktor yang menyebabkan berkembangnya parkinson. Peneliti telah mengidentifikasi beberapa perubahan genetik yang mungkin mereduksi risiko dari perkembangan parkinson, sedangkan gen yang lain terlihat meningkatkan risiko terjadinya parkinson.


Penyakit parkinson diwariskan dari pola pendesakan aotusomal jika gen PARK2, PARK7, atau PINK1 terlibat di dalamnya. Tipe dari pewarisan ini adalah masing-masing sel mempunyai dua kopi dari gen termutasi. Seringnya, orang tua dari individu yang mengalami pendesakan autosomal adalah karier dari proses satu pengkopian dari gen termutasi tetapi tidak menunjukkan tanda-tanda dan simptom dari peristiwa disorder ini. Peningkatan resiko dari penyakit parkinson atau parkinsonism dihubungkan dengan mutasi pada gen GBA yang diwariskan dari pola pendesakan autosomal.
Mutasi SNCAIP dan UCHL1 diidentifikasi pada sedikit individu. Ini masih belum jelas apakah mutasi ini berhubungan dengan panyakit Parkinson, dan pola pewarisan belum diketahui. Salah satu penelitian mengenai hubungan antara faktor genetis dengan parkinson dilakukan oleh Dr. Caroline Tanner. Pada studi monozigot dan dizigot pada kasus kembar, menunjukkan bahwa ketika salah satu saudara kembar mempunyai penyakit parkinson, perkembangan penyakit parkinson pada saudara kembar yang lain lebih dapat teridentifikasi. 
Penyebab utama dari Parkinson bukan semata-mata karena warisan, tetapi peneliti menemukan beberapa gen yang dapat menyebabkan Parkinson pada sebagian kecil keluarga. Beberapa dari gen ini termasuk dalam protein yang mempunyai peranan dalam fungsi sel dopamin.
Penelitian terbaru, penyakit Parkinson tidak hanya disebabkan karena faktor pewarisan, dan penelitian sekarang lebih ditujukan pada faktor risiko dari lingkungan seperti infeksi viral dan neurotoksin. Bagaimanapun, keluarga yang mempunyai riwayat yang positif parkinson berisiko peningkatan faktor risiko dari parkinson, sebuah pandangan yang  telah diumumkan tahun sebelumnya ketika beberapa gen yang menyebabkan parkinson terpetakan dalam kromosom empat. Mutasi dari gen ini diketahui berhubungan dengan beberapa keluarga yang terkena parkinson. Produk dari gen ini, sebuah protein yang disebut α-synuclein, sebuah fragmen yang diketahui menjadi konstituen dari penyakit Alzheimer. Mutasi protein α-synuclein, yang ditemukan beragregasi di otak pasien parkinson, menimbulkan sindrom parkinsonisme. Mutasi pada gen kedua yang disebut DJ-1 sebelumnya telah dihubungkan dengan pestisida paraquat dalam penelitian yang tidak berhubungan pada sel stress dan spesies oksigen reaktif (ROS = Reactive Oxygen Species), dan telah dihubungkan dengan toksisitas neuron dopamin. Spesies oksigen reaktif adalah hasil samping molekuler dari metabolisme oksigen yang bereaksi dengan komponen sel yang rusak seperti protein dan DNA, dan ada bukti dari studi  postmortem bahwa spesies oksigen reaktif memiliki peranan dalam penyakit parkinson.
Bagian dari tantangan menguraikan kontribusi relatif dari semua komponen pokok dari kesulitan dalam menemukan sebuah model yang dapat menirukan secara tepat hilangnya sel dopamin. Dalam dua paper yang dipublikasikan PloS Biology mangemukakan kasus bahwa model berdasarkan sel stem embrionik tikus memberikan hasil yang menjanjikan untuk membedah mekanisme parkinson. Bekerja dengan sel-sel tersebut, para peneliti melaporkan bahwa sel yang defisiensi DJ-1 khususnya neuron dopamin yang defisien DJ-1 menunjukkan sensitifitas yang tinggi untuk oxydative stress. 
Dalam paper pertama, untuk membuktikan hipotesis bahwa DJ-1 memperbesar respon seluler karena oxydative stress, Abeliovich membuat sel stem embrionik kakurangan DJ-1 yang fungsional dan memaparkannya dengan hidrogen peroksida,  sebuah oksidator kuat. Dibandingkan dengan sel normal, mutan DJ-1 menunjukkan tanda toksisitas yang lebih besar dan level yang lebih tinggi dari sel yang mati. Kerusakan ini diperbaiki saat peneliti memperkenalkan lagi protein pada mutan, yang membentuk responsibilitas DJ-1 untuk kerusakan tersebut.DJ-1 melindungi dari kerusakan oksidatf, hasilnya menunjukkan tidak melalui penghambatan akumulasi spesies oksigen reaktif yaitu hidrogen peroksida, tapi dengan meringankan kerusakan yang dibuat.
Abeliovich kemudian menyelidiki fungsi DJ-1 pada neuron dopamin dengan menginduksi mutan dan mengatur sel stem embrionik untuk berdiferensiasi dalam kultur sel. Produksi dopamin secara signifikan berkurang dalam kultur yang kekurangan DJ-1 dibandingkan dengan kultur kontrol. Seperti sel stem embrionik yang kekurangan DJ-1, mutan dopamin DJ-1 mudah diserang oxydative stress. Kekurangan DJ-1 menyebabkan berkurangnya sel saraf dopamin untuk survival. Penghambatan aktivitas DJ-1 pada neuron dari otak tengah tikus embrionik memberikan hasil yang sama.
Pada paper kedua, Abielovich menggunakan probe, basis moleluker dari DJ-1. Ada beberapa jalur berkenaan dengan bagaimana fungsi DJ-1. Berdasarkan homologi gen yang berhubungan, termasuk peranan potensial sebagai protein molekuler chaperon. Protein chaperon muncul saat pelipatan atau pelipatan ulang protein rusak, jadi memiliki peranan utama dalam respon seluler terhadap oxydative stress. Abeliovich menemukan bahwa DJ-1 berperan sebagai molekul chaperon yang tidak biasa yang secara spesifik diinduksi di bawah kondisi oksidatif, berperan untuk mencegah agregasi protein seluler. Yang menarik, para peneliti meneruskan untuk menunjukkan bahwa satu substrat DJ-1 aktivitasnya sebagai α-synuclein, jadi menyediakan mekanisme yang mungkin yang menghubungkan dua molekul yang terlibat dalam penyakit parkinson. Akhirnya, hasil yang didapat mendukung adanya hubungan antara toksin yang diinduksi kerusakan oksidatif dan penyakit, dan menyediakan sebuah jalur model untuk mempelajari mekanisme molekuler dari penyakit neurodegeneratif.

2. Faktor lingkungan 
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa penyakit Parkinson mungkin merupakan hasil dari pemaparan neurotoksin dari lingkungan dan infeksi viral. Penelitian epidemiologi telah mengidentifikasi beberapa faktor yang mungkin berhubungan dengan penyakit parkinson, termasuk penggunaan herbisida, pemaparan dari pestisida, dan kombinasi logam berat (contoh: kombinasi dari tembaga dan besi). Orang yang terpapar senyawa ini, memiliki kemungkinan yang besar untuk terkena parkinson. Pemaparan dari toksin lingkungan, seperti pestisida yang menghambat produksi dopamin dan memproduksi radikal bebas (Reactive Oxygen Species) dan mengoksidasi penyebab kerusakan mungkin termasuk salah satu faktor risiko. Ini mungkin bahwa radikal bebas-molekul perusak yang potensial dan tidak stabil yang kekurangan elektron-berperan dalam degenerasi sel yang memproduksi dopamin. Radikal bebas menambah elektron dengan bereaksi dengan molekul di dekatnya dalam proses yang disebut oksidasi, yang dapat merusak sel saraf. Agen kimiawi yang disebut antioksidan secara normal melindungi sel dari tekanan oksidasi dan kerusakan. Jika aksi antioksidan gagal dalam melindungi sel saraf yang memproduksi dopamin, maka akan terjadi kerusakan, dan sebagai konsekuensinya penyakit Parkinson dapat berkembang.
Disfungsional dari mekanisme antioksidasi berhubungan dengan peningkatan usia, di mana akselerasi dari perubahan yang disebabkan karena usia dalam memproduksi dopamin mungkin menjadi salah satu faktor. Risiko meningkat seiring bertambahnya umur, di mana parkinson biasanya terdapat pada pertengahan atau tahun-tahun terakhir kehidupan. Orang di atas usia 60 tahun mempunyai risiko 2-4 % untuk terkena parkinson, dibandingkan dengan 1-2 % risiko pada kebanyakan orang. Sebuah penelitian menunjukkan bahwa laki-laki mempunyai risiko yang lebih besar jika dibandingkan dengan perempuan, namun alasan mengenai hal ini belum dapat diketahui.
Sejauh ini hanya sedikit senyawa kimia yang ditemukan dapat menyebabkan gejala parkinson. Penelitian mengenai pengaruh faktor lingkungan yang menyebabkan Parkinson mulai berkembang sejak awal 1980-an ketika suatu agen heroin sintetik dapat menyebabkan parkinsonism intermediet maupun permanen (lebih sering parkinson permanen) ketika diinjeksikan secara intravena. Senyawa pertama yang ditemukan dalam agen tersebut adalah MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,5,6-tetrahidropiridin), sebuah komponon yang strukturnya mirip dengan beberapa herbisida atau pestisida. Toksisitas dari MPTP terjadi karena pembentukan ROS melalui hidroksilasi tirosin. MPTP kadang-kadang ditambahkan dalam obat ilegal. Orang yang secara mengkonsumsi MPTP mulai menunjukkan gejala Parkinson dalam beberapa jam. Toksin yang lain yaitu mangan dapat menyebabkan anoksia otak.
Toksin yang lain adalah paraquat (herbisida) kombinasi dengan maneb (fungisida), rotenone (insektisida), dan pestisida organoklorin yang spesifik termasuk dieldrin dan lindane. Banyak penelitian menemukan peningkatan penyakit Parkinson pada orang yang mengkonsumsi air di daerah pedesaan, yang secara teoretis air konsumsi tersebut telah terpapari pestisida. Ini sependapat dengan hipotesis yang menunjukkan hubungan antara dose-dependent dengan peningkatan parkinson pada orang yang terkena senyawa kimia untuk pertanian. 
Faktor lingkungan tidak begitu berguna dalam diagnosis dari parkinson pada individu. Faktanya, tidak ada kesimpulan yang menyakinkan yang menyatakan  bahwa  hanya faktor lingkungan saja yang menjadi penyebab dari Parkinson. Bagaimnapun faktor lingkungan hanya membantu studi model laboratorium dari parkinson. Penelitian lebih lanjut masih perlu dilakukan untuk menegakkan adanya hubungan yang lebih konkret.
Hal yang menarik adalah adanya faktor lingkungan yang mengurangi resiko dari parkinson. Faktor pertama yang paling konsisten dalam hubungannya dengan penurunan risiko dari penyakit parkinson adalah merokok sigaret, yang sudah ditunjukkan dengan beberapa studi. Hal ini tidak diketahui mengapa merokok mempunyai efek proteksi secara alami. Walaupun demikian, efek negatif dari merokok terhadap kesehatan sangat berbahaya, walaupun kelebihannya sebagai pengurang faktor risiko terjadinya penyakit parkinson. Merokok bukan strategi yang direkomendasikan untuk menghindari parkinson. 
Konsumsi kafein juga berhubungan dengan pengurangan resiko dari penyakit parkinson. Pada wanita, terapi penggantian hormon nampaknya berhubungan dengan pengurangan kejadian pada wanita yang mengkonsumsi sejumlah kecil dari kafein, tetapi mungkin beresiko pada konsumsi lebih dari lima cangkir kopi sehari.

3. Trauma dikepala
Risiko orang yang mengalami trauma di kepala untuk terkena parkinson lebih besar di banding populasi pada umumnya. Penelitian menunjukkan bahwa orang yang mendapat luka di kepala empat kali lebih besar resiko untuk perkinson dibanding orang yang tidak pernah mendapat ;luka di kepala. Walaupun trauma kepala jarang terjadi namun kontribusinya terhadap penyakit Parkinson sangat berarti. 
4. Induksi obat
Antipsikotik yang digunakan untuk pengobatan schizophrenia dan psychosis, dapat menginduksi gejala parkinson dengan menurunkan aktivitas dopaminergik. Karena feedback inhibition, L-dopa dapat menyebabkan gejala dari parkinson yang pada awalnya menurunkan. Agonis dopamin juga dapat berkontribusi terhadap gejala parkinson dengan meningkatkan sensitivitas dari reseptor dopamin.
Parkinson dapat terjadi pada pria maupun wanita. Pada umumnya, parkinson terjadi pada orang yang berusia lebih dari 50 tahun (disebut late onset). Bila tanda-tanda dan gejalanya muncul sebelum usia 50 tahun disebut early onset. Dalam banyak kasus parkinson, deposit protein yang disebut Lewy muncul saat neuron yang memproduksi dopamin mati. Akan tetapi masih belum jelas apakah protein Lewy memiliki peranan dalam membunuh sel saraf atau bagian dari proses untuk mempertahankan diri.
Penyakit parkinson adalah penyebab parkinsonisme, sejumlah gangguan pada gerakan yang memiliki kesamaan bentuk dan gejala. Penyakit parkinson juga disebut parkinsonisme primer atau penyakit parkinson idiopatik (idiopatik berarti tidak ada yang mengetahui penyebabnya dengan pasti). Walaupun sebagian besar parkinsonisme bersifat idiopatik, ada beberapa kasus dimana gejala yang muncul disebabkan karena toksisitas, obat, mutasi genetik, trauma, dan lain-lain.

C. Gejala
Penyakit parkinson dapat dikenali melalui gejala-gejala yang ditimbulkannya. Gejala awal dari parkinson terjadi secara bertahap dan hampir tidak kelihatan. Orang yang mengalami parkinson merasakan adanya sedikit getaran, mengalami kesulitan saat berdiri dari kursi, bicaranya terlalu pelan, kemampuan menulisnya melambat dan tulisannya tampak kecil, merasa lelah, ataupun depresi tanpa alasan yang jelas. Gejala-gejala ini dapat terjadi untuk waktu yang lama sebelum gejala yang  nyata tampak.
Sejalan dengan perkembangan penyakit parkinson, getaran mulai tampak pada kegiatan sehari-hari yang dilakukan dan berkembang sedemikian rupa, disebut parkinsonian gait yang meliputi kecenderungan untuk condong ke depan, langkah cepat (festinasi), berkurangnya ayunan lengan, kesulitan untuk memulai gerakan, dan berhenti secara tiba-tiba saat berjalan.
Gejala yang dialami oleh tiap pasien tidaklah selalu sama. Tremor bisa menjadi gejala utama oleh sebagian orang sementara untuk orang lain tremor hanyalah gejala minor. Gejala penyakit parkinson seringnya dimulai pada salah satu sisi dari tubuh. Walaupun begitu, sejalan dengan perkembangannya, dapat mempengaruhi kedua sisi dari tubuh, dimana pada salah satu sisinya kurang nyata dibanding sisi yang lain. 
Gejala yang ditimbulkan dapat berupa motor symptoms maupun non-motor symptoms. Pada motor symptoms, ada empat gejala motorik utama yang muncul pada penyakit parkinson, yaitu :
a. Tremor. Getaran yang dimulai di tangan, lengan, rahang, atau wajah. Getaran ini dapat menyebar, kadang hanya mempengaruhi satu sisi dari badan. Tremor tampak nyata saat otot relaksasi atau saat penderita mengalami stress, dan menghilang selama tidur atau saat otot bergerak dengan sengaja.
b. Rigidity. Rigiditas disebut juga peningkatan muscle tone, yang berarti kekakuan  dari otot. Normalnya otot merenggang saat bergerak, dan relaks saat istirahat. Pada rigiditas, muscle tone dari anggota gerak selalu kaku dan tidak mengalami relaksasi. Contohnya seorang yang mengalami rigidity tidak dapat mengayunkan tangannya saat berjalan karena ototnya terlalu kaku. 
c. Bradikinesia. Bradikinesia adalah keadaan dimana seseorang kehilangan kemampuan untuk bergerak secara spontan, semua gerakan menjadi sangat lambat dan tidak sempurna, sulit untuk memulai gerakan, dan tiba-tiba berhenti bergerak, dan festinasi (langkah yang pendek dan kaku saat berjalan).
d. Postural instability. Keseimbangan dan koordinasi menjadi terganggu, cenderung untuk condong ke depan atau ke belakang, badan menjadi bungkuk. Gejala ini dikombinasikan dengan bradikinesia meningkatkan frekuensi jatuh oleh karena itu biasanya berjalan cepat dengan langkah kecil-kecil untuk mengurangi frekuensi jatuh. 
Selain keempat gejala di atas, ada gejala motorik lain yang terjadi pada penyakit parkinson seperti gangguan cara berjalan dan postur tubuh, gangguan bicara dan menelan, kelelahan, sulit untuk berguling, micrographia (tulisan tangan menjadi kecil), sulit berdiri dari kursi, dan lain-lain.


Sedangkan pada Non-motor symptoms meliputi:
a. Depresi. Depresi terjadi pada awal munculnya penyakit parkinson, bahkan sebelum gejala lain tampak. Depresi dapat diatasi melalui pengobatan antidepresan.
b. Perubahan emosi. Beberapa orang yang menglami parkinson merasa takut dan gelisah. Mungkin mereka merasa tidak dapat mengatasi situasi yang baru, mereka tidak mau keluar atau bersosialisasi dengan teman-temannya, beberapa kehilangan motivasi dan menjadi pesimis.
c. Kesulitan menelan dan mengunyah. Otot yang berperan dalam menelan makanan, kerjanya menjadi kurang efektif. Makanan dan saliva dikumpulkan dalam mulut dan masuk ke dalam tenggorokan sehingga menyebabkan tersedak dan juga mengeluarkan air liur (drooling).  
d. Perubahan bicara. Separuh penderita penyakit parkinson memiliki masalah dengan bicara. Mereka bicara terlalu lembut (pelan) atau monoton, sulit untuk mulai berbicara, mengulang kata-kata, atau bicara terlalu cepat.
e. Gangguan pembuangan urin maupun konstipasi. Pada beberapa pasien, bladder dan konstipasi dapat terjadi sehubungan dengan fungsi yang abnormal dari sistem saraf otonom yang bertanggung jawab terhadap regulasi aktivitas otot polos. Konstipasi dapat terjadi karena saluran intestinal bekerja lebih lambat, atau kurangnya cairan yang diminum.
f. Gangguan pada kulit. Kulit di wajah menjadi berminyak, tepatnya pada dahi dan kedua sisi hidung. Kulit kepala juga dapat berminyak sehingga menyebabkan munculnya ketombe. Pada kasus lain kulit bisa menjadi sangat kering. Masalah ini juga disebabkan karena sistem saraf otonom tidak dapat berfungsi dengan baik.
g. Gangguan tidur. Gangguan tidur biasa terjadi pada penderita parkinson, meliputi sulit tidur pada waktu malam, mimpi buruk, drowsiness atau mendadak tidur seharian.
h. Demetia atau gangguan kognitif. Beberapa penderita parkinson memiliki masalah memori dan lambat berpikir. Pada beberapa kasus, masalah kognitif menjadi makin parah, menuju suatu kondisi yang disebut demetia yang dapat mempengaruhi memori, kemampuan bersosialisasi, bahasa, dan kemampuan mental lain. Hingga saat ini belum ada cara untuk menghentikan demetia, tetapi rivastigmin dan donepezil dapat mengurangi gejala yang timbul.
i. Hipotensi ortostatik. Hipotensi ortostatik adalah penurunan tekanan darah secara tiba-tiba saat orang berdiri dari posisi berbaring. Hal ini dapat menyebabkan pusing dan bahkan kehilangan keseimbangan. Pada penyakit parkinson, masalah ini disebabkan karena hilangnya akhir saraf pada sistem saraf simpatik yang mengatur detak jantung dan tekanan darah.
j. Disfungsi seksual. Penyakit parkinson menyebabkan disfungsi erektil karena efeknya pada sinyal saraf dari otak atau karena sirkulasi darah yang buruk. Penggunaan antidepresan juga dapat menyebabkan penurunan fungsi seksual.

D. Diagnosis
Diagnosis penyakit Parkinson biasanya didasarkan pada gejala dan pemeriksaan fisik, antara lain tremor, ekspresi wajah, dan penurunan angka kedipan spontan. Namun, gejala mungkn sulit untuk diukur. Sebagai contoh tremor mungkin tidak teramati pada pasien yang duduk tenang dengan lengan berada di pangkuan. Perubahan bentuk tubuh mungkin sama dengan osteoporosis atau perubahan karena pertambahan umur. Kekurangan dalam ekspresi wajah mungkin terjadi karena depresi. Pemeriksaan fisik mungkin menunjukkan “cogwheel rigidity” (pergerakan yang kaku), dan tremor pada parkinson. Refleks biasanya normal.
. Pemeriksaan parkinson biasanya dilakukan secara klinis. Bagaimanapun teknik yang modern dibutuhkan di masa mendatang untuk membedakan sindrom Parkinson yang berbeda atau untuk diagnosis pre-klinis dari Parkinson. Sebagai contoh dengan menggunakan “fluoro-dopa PET imaging”, yang dapat secara jelas melihat perbedaan pada pasien Parkinson yang ditandai dengan dirusaknya uptake fluoro-dopa pada daerah caudate dan putamen. PET images ditemukan oleh Dr Paul Morrish dan Prof David Brooks, MRC PET Neuroscience Group, MRC Clinical Sciences Centre, Hammersmith Hospital, London
Diagnosis penyakit parkinson didasarkan pada data klinik mengenai tremor, kekakuan dan bradikinesia. Respon yang positif terhadap levadopa mendukung diagnosis utama. Patologi utama dari Parkinson adalah kehilangan saraf dopaminergik di substansia nigra dengan pancantuman intrasitoplasmik yang tersisa, lengkap dengan saraf nigral.  Molecular genetic testing dapat mendiagnosis keberadaan dari mutasi gen PARK2, PINK1, DJ-1, dan LRRK2 (mutasi gen ini dapat menyebabkan Parkinson) secara klinis.

E. TERAPI PARKINSON
1. Agonis Dopamin
Agonis dopamin seperti bromocriptine, pergolide, pramipexole, ropinirole, cabergoline, apomorphine, dan lisuride cukup efektif. Masing-masing memiliki efek samping seperti somnolence, halusinasi, ataupun insomnia. Agonis dopamin mulai beraksi melalui stimulasi beberapa reseptor dopamin. Akan tetapi mereka menyebabkan reseptor dopamin menjadi kurang sensitif secara progresif, dengan cara demikian dapat meningkatkan gejalanya.
Agonis dopamin berguna untuk pasien yang mengalami fluktuasi dan diskinesis sebagai hasil dosis yang tinggi dari L-Dopa. Apomorfin dapat diberikan melalui injeksi subkutan. Apomorfin termasuk D1 dan D2 agonis, diberikan secara injeksi subkutan, penggunaan obat ini menghasilkan masalah dengan fluktuasi motorik dan terjadi 'on-off' fluctuations  yang tidak dapat dengan mudah diatasi dengan obat lain. Karena itu penggunaan obat ini harus diawasi oleh specialist Parkinson's clinic.

2. Inhibitor MAO-B 
Selegiline and rasagiline mengurangi gejala yang timbul dengan menghambat monoamin oksidase-B (MAO-B),sehingga menghambat pemecahan dopamin yang disekresikan saraf dopaminergik. Produk samping dari selegiline meliputi amfetamin dan methamphetamine, yang dapat menimbulkan efek samping seperti insomnia. Kegunaan L-Dopa dalam konjungsi dengan selegiline meningkatkan angka kematian yang belum dijelaskan secara efektif. Efek samping lain yang dapat ditimbulkan dalam kombinasi tersebut adalah stomatitis.
3. Levodopa

Gambar 5. Stalevo untuk terapi parkinson

Karena dopamin tidak dapat menembus blood brain barrier, sedangkan prekursornya yaitu levadopa dapat  menembus, maka secara umum digunakan banyak bentuk dari L-dopa untuk terapi kekurangan dopamin. L-dopa diubah menjadi dopamin pada saraf dopaminergik oleh L-asam amino aromatis dekarboksilase (dopa-dekarboksilase). Bagaimanapun hanya 1-5 % dari L-dopa yang masuk ke saraf dopaminergik. Karena adanya feedback inhibition, L-dopa menghasilkan pengurangan dalam formasi L-dopa endogen sehingga menjadi counterproductive. Namun karena L-dopa mengalami metabolisme periperal menghasilkan efek samping (mual dan muntah) dan menurunkan pengiriman L-dopa, biasanya dikombinasikan dengan peripheral decarboxylase inhibitor. Contoh obatnya adalah Carbidopa (contoh: Sinemet), dan benserazide (contoh: Madopar) yang merupakan dopa decarboxylase inhibitors. Mereka mencegah metabolisme dari L-dopa sebelum mencapai saraf dopaminergik dan biasanya digunakan dalam kombinasi keduanya.
4. Antikolinergik
Kategori obat berefek pada neurotransmitter lain di tubuh untuk mengatasi beberapa gejala dari PD. Sebagai contah, obat antikolinergik yang menurunkan aktivitas dari neurotransmitter asetilkolin. Obat ini mengurangi tremor dan kekakuan otot yang dapat dihasilkan dari pemasukan asetilkolin lebih banyak dibanding dopamin. Obat ini mempunyai efek antiparkinson yang lemah dan lebih efektif untuk tremor. Obat ini seharusnya dihentikan secara perlahan untuk mencegah rebound worsening dari gejala Parkinson.Contoh obat: Benzhexol


5. Antidepresan
Kategori dari obat-obat yang diresepkan untuk PD termasuk pengobatan yang menolong kontrol dari gejala non-motorik dari PD. Sebagai contoh, orang dengan PD sering dihubungkan dengan depresi, sehingga diresepkan antidepresan.

6. COMT inhibitors
Contoh: Tolcapone, Entacapone. Termasuk obat baru dan di Inggris Tolcapone tidak digunakan lagi karena menyebabkan kerusakan hati. Mereka termasuk COMT inhibitors (catechol-O-methyltransferase inhibitors) dan digunakan untuk memperlama degradasi L-dopa. Penelitian lain menunjukkan bahwa mereka mempunyai pengaruh dalam pengurangan on-off fluctuations dan dyskinesias.

7. Operasi Pembedahan
Pada awalnya pembedahan (neurosurgery) merupakan hal yang biasa, namun sejak ditemukannnya levodopa, pembedahan hanya dilakukan pada sedikit kasus. Pembedahan dilakukan untuk ornag dengan PD yang terapi obatnya tidak mencukui dalam waktu lama. Deep brain stimulation sekarang banyak digunakan untuk metode pembedahan, namun terapi pembedahan yang lain yang lebih menjanjikan antara lain pembedahan pada subthalamic nucleus dan pada bagian internal dari globus pallidus, prosedurnya disebut palidotomi.
Namun banyak terapi parkinson yang sukses tidak hanya dengan pengobatan. Terapi yang mempengaruhi keberhasilan dalam pengobatan adalah kondisi perawatan pasien, fisioterapi, terapi bicara (dengan Lee Silverman Voice Treatment (LSVT)), diet dan olahraga fisik seperti yoga, tai chi, dan menari dapat menjaga dan meningkatkan mobilitas, flesksibilitas, keseimbangan, dan pergerakan dari pasien PD. Faktor lain yang berpengaruh pada pasien PD adalah adanya dukungan emosional untuk pasien PD dari orang-orang di sekitarnya.





BAB V
APOKYN (apomorphine hydrochloride injection)


A. Deskripsi
APOKYN™ (apomorphine hydrochloride) ialah sebuah agonis dopamin non-ergolin. Apomorfin HCl secara khemis didesain sebagai 6aβ-aporfin-10,11-diol hidroklorid hemihidrat dengan rumus molekul C17H17NO2 • HCl • 1/2 H2O. Struktur kimia dan berat molekulnya ialah:


Gambar 6. Struktur molekul apomorphine hydrochloride

Apomorfin HCl tampak sebagai kristal putih atau putih-keabuan mengkilap atau seperti serbuk putih yang larut dalam air pada suhu 80°C. APOKYN™ 10 mg/mL adalah larutan steril, jernih, tidak berwarna untuk injeksi subkutan dan tersedia dalam ampul 2 mL dan cartridge 3 mL. Setiap mL larutan mengandung 10 mg apomorfin HCl (apomorfin HCl hemihidrat pada USP) dan 1 mg sodium metabisulfit, NF pada air untuk injeksi, USP. Sebagai tambahan, setiap mL larutan mungkin mengandung NaOH, NF dan/atau asam hidroklorida, NF untuk mengatur pH larutan. Selain itu, cartridge mengandung 5 mg/mL benzil alkohol.
APOKYN digunakan untuk injeksi hanya jika dibutuhkan dan hanya untuk mengobati hilangnya kontrol gerakan tubuh pada manusia sebagai kelanjutan dari penyakit parkinson. Kondisi ini juga disebut hipomobilitas atau episode “kelumpuhan”. Episode kelumpuhan ini merliputi gejala seperti kekakuan otot, pergerakan yang lambat dan kesulitan untuk bergerak. APOKYN mungkin akan meningkatkan kemampuan untuk mengontrol gerakan ketika digunakan selama periode “kelumpuhan”. Ini mungkin akan membantu dalam berjalan, berbicara atau bergerak dengan lebih mudah. APOKYN tidak digunakan untuk mencegah periode kelumpuhan. APOKYN tidak dapat menggantikan pengobatan lain pada penyakit parkinson.

B. Mekanisme Aksi

Gambar 7. Struktur reseptor dopamin terkait G-protein

Reseptor dopamin termasuk sub famili reseptor G protein. Dopamin terikat pada ‘binding groove’ yang berada pada ekstraseluler reseptor yang mengaktifkan protein G, yang mana akan menginisiasi second messenger signalling pathways. Efek downstream bisa menghambat atau menstimulasi, tergantung pada protein G yang berhubungan dengan reseptor, dopamin D1, D5 berhubungan dengan stimulasi  protein G (Gs), sedangkan dopamine D2, D3, D4 berhubungan dengan penghambatan protein G (Gi).
 Gambar 8. Pembagian reseptor dopamin


Gambar 9. Mekanisme kerja agonis dopamin

Apomorfin merupakan agonis reseptor D-2. Artinya, mengaktivasi reseptor tersebut. Reseptor dopamine D2 terikat dengan Gi, yang berdisosiasi dari reseptor pada sisi ikatan agonis dan menghambat melalui mekanisme sinyal second messenger maka dimulailah proses signaling yang diawali dengan perubahan konformasi reseptor yang melibatkan daerah sitoplasmik reseptor, yang menyebabkan daerah sitoplasmik reseptor menjadi aktif terhadap protein G. Selanjutnya, subunit G akan melepaskan GDP dan akan mengikat GTP (terjadi pertukaran GDP-GTP). Penggantian GDP menjadi GTP menyebabkan perubahan konformasi pada subunit G. Subunit G yang terikat dengan GTP tersebut kemudian terdisosiasi dari subunit  menjadi subunit yang aktif, dan menghambat adenilat siklase (AC) memproduksi cAMP. Dengan jumlah cAMP yang kecil 
Apomorfin hidroklorida merupakan agonis dopamin non-ergolin dengan afinitas ikatan tinggi secara in vitro pada reseptor D4 (Ki = 4,4 nM), afinitas sedang pada D2, D3 dan D5 (Ki = 35-83, 26, and 15 nM) dan reseptor adrenergik α1D, α2B, α2C (Ki = 65, 66, and 36 nM), dan afinitas lemah pada reseptor dopamin D¬1, reseptor serotonin 5HT1A, 5HT2A, 5HT2B, and 5HT2C (Ki = 370, 120, 120, 130, and 100 nM). Apomorfin tidak menunjukkan afinitas pada reseptor adrenergik β1 and β2 atau reseptor histamin H1 (Ki > 10,000 nM). 
Mekanisme aksi yang pasti dari Apomorfin sebagai terapi untuk penyakit parkinson tidak diketahui, walaupun dipercaya merupakan aksi dari stimulasi reseptor dopamin D2 pada post-sinaptik dalam caudate-putamen di otak. Apomorifn telah dibuktikan meningkatkan fungsi motorik pada hewan model penyakit Parkinson. Secara spesifik, apomorfin menurunkan defisit motorik yang terinduksi oleh lesi pada jalur dopaminergik nigrostriatal yang menaik dengan neurotoksin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) pada primata.

C. Dosis dan Cara Pemberian
Dosis dari APOKYN sebaiknya selalu diekspresikan dalam mililiter untuk menghindari kebingungan. Dosis dari APOKYN yang efektif dan dapat ditoleransi adalah 0,2 ml (2 mg) sampai 0,6 ml (6 mg). APOKYN diindikasikan hanya untuk pemberian subkutan. APOKYN sebaiknya diberikan bersama dengan antiemetik. Antiemetika yang umumnya digunakan adalah Trimethobenzamide. Trimethobenzamide dengan dosis 300 mg secara oral harus diberikan dimulai 3 hari sebelum dosis inisiasi dari apomorfin diberikan dan dilanjutkan paling tidak 1-2 bulan dari terapi.
D. Farmakokinetika
Absorpsi. Apomorfin HCl adalah substansi lipofilik yang diabsorpsi dengan cepat (waktu hingga kadar puncak antara 10-60 menit) setelah pemberian subkutan pada abdomen. Setelah pemberian subkutan, Apomorfin menunjukkan bioavailibilitas yang sama dengan pemberian intravena. Apomorfin menunjukkan farmakokinetik linear pada rentang dosis 2-8 mg setelah pemberian injeksi subkutan dosis tunggal pada abdomen pasien dengan penyakit Parkinson idiopatik.
Distribusi. Rasio kadar Apomorfin plasma terhadap total darah ialah satu. Rata-rata volume distribusi ialah 218 L (rentangnya 123 – 404 L). Kadar maksimum pada cairan serebrospinal ialah kurang dari 10% kadar maksimum plasma dan terjadi setelah 10-20 menit kemudian.
Metabolisme dan Ekskresi. Rata-rata harga clearence ialah 23 L/jam (rentangnya 125 – 401 L/jam) dan rata-rata waktu paruh eliminasi ialah 40 menit (rentangnya 30 – 60 menit). Jalur metabolisme pada manusia tidak diketahui. Jalur yang mungkin meliputi sulfatasi, N-demetilasi, glukuronidasi, dan oksidasi. Secara in vitro, apomorfin mengalami autooksidasi dengan cepat. Pada populasi khusus, harga clearence apomorfin ditunjukkan tidak dipengaruhi oleh umur, jenis kelamin, berat badan, durasi penyakit Parkinson, kadar levodopa dan durasi terapi.
Kerusakan Hati. Pada sebuah studi pembandingan subjek dengan kerusakan hati (dirusak secara sedang seperti yang ditunjukkan oleh metode klasifikasi Child-Pugh) dan relawan sehat, harga AUC0-∞ dan Cmax meningkat sekitar 10% dan 25% setelah pemberian apomorfin dosis tunggal secara subkutan pada abdomen. Studi pada subjek dengan kerusakan hati parah belum dilakukan
Kerusakan Ginjal. Pada sebuah studi pembandingan subjek dengan kerusakan ginjal (dirusak secara sedang seperti yang ditunjukkan oleh perkiraan clearance kreatinin) dan relawan sehat, harga AUC0-∞ dan Cmax meningkat sekitar 16% dan 50% setelah pemberian Apomorfin dosis tunggal secara subkutan pada abdomen. Waktu rata-rata hingga kadar puncak dan waktu paruh eliminasi apomorfin tidak dipengaruhi keadaan ginjal. Studi pada subjek dengan kerusakan ginjal parah belum dilakukan. Dosis pemberian awal untuk pasien dengan kerusakan ginjal ringan atau sedang harus dikurangi. 

D. Interaksi Obat. 
Carbidopa/levodopa; farmakokinetik levodopa tidak berubah ketika apomorfin dan levodopa diberikan bersama-sama secara subkutan pada pasien. Tetapi, perbedaan respon motorik terlihat signifikan. Kadar awal levodopa yang penting untuk respon motorik yang lebih baik turun secara signifikan, menyebabkan peningkatan durasi efek tanpa perubahan pada respon maksimal terapi levodopa. Interaksi obat:
a. Antagonis 5HT3. Dilaporkan bahwa terjadi hipotensi, dan kehilangan kesadaran ketika apomorfin diberikan dengan ondansetron. Penggunaan apomorfin dengan golongan antagonis 5HT3 (seperti) adalah kontraindikasi.
b. Antagonis dopamin. Karena apomorfin merupakan agonis dopamin, maka ada kemungkinan bahwa antagonis dopamin seperti neuroleptik (phenothiazines, butyrophenones, thioxanthenes) atau metoklopramide dapat menurunkan keefektifan dari Apokyn. Pasien dengan kelainan psychotic yang berat, sebaiknya pengobatan dengan agonis dopamin hanya jika potensi manfaatnya lebih besar dari resikonya.
c. Obat dengan interval Qt/Qtc yang panjang karena dapat berpotensi terjadinya efek proaritmia
d. Interaksi dengan tes laboratorium. Belum diketahui adanya interaksi antara apomorfin dengan uji laboratorium
e. Karsinogenesis, mutagenesis, gangguan pada fertilitas. Apokyn tidak bersifat karsinogenik. Apomorfin bersifat mutagenik secara in vitro pada bakteri menggunakan Ames test, pada mammalian mouse lymphoma assay (in vitro), pada chromosomal aberration assay (in vitro), dan pada mouse lymphoma assay (in vitro). Akan tetapi apomorfin tidak bersifat mutagenik pada in vivo micronucleus assay pada mencit.
APOKYN jangan digunakan bagi pasien alergi terhadap APOKYN atau pada beberapa bahan yang terkandung di dalamnya. APOKYN juga berisi suatu sulfit yang disebut metabisulfit. Sulfit dapat menyebabkan efek yang hebat yaitu reaksi alergi yang bisa mengancam hidup beberapa orang-orang terutama pada penderita asma. 
Sebelum menggunakan APOKYN, pasien wajib berkonsultasi dengan dokter mengenai semua kondisi-kondisi medis, termasuk jika pasien sering pusing, sering pingsan, mempunyai tekanan darah rendah, mempunyai asma, alergi terhadap obat sulfit atau sulfa, mempunyai gangguan hati, mempunyai gangguan ginjal, mempunyai gangguan jantung, pernah menderita stroke atau gangguan lainnya pada otak, pernah mengalami gangguan jiwa atau disebut penyakit asychatic, peminum alkohol, sedang hamil atau berencana untuk hamil (diketahui bahwa APOKYN bisa menyebabkan janin anda terganggu), sedang menyusui (diketahui bahwa APOKYN dikeluarkan lewat air susu dan bisa membahayakan bayi). Mengenai semua obat yang pernah digunakan, termasuk obat resep dan tanpa resep, vitamin, suplemen herbal. APOKYN dan obat-obatan tertentu saling berinteraksi satu sama lain, dan meyebabkan efek samping yang serius. Ini terjadi khususnya ketika pasien menggunakan obat tertentu yang disebut “vasodilator” dengan beberapa obat lain yang menurunkan tekanan darah atau pemakaian obat lain yang membuat mengantuk.
APOKYN digunakan harus diinjeksikan hanya di bawah kulit (subkutan) dan bukan ke dalam vena. Jangan menginjeksikan APOKYN kecuali telah ada diskusi antara pasien dan dokter dan keduanya paham akan semua petunjuknya. Selama mengkonsumsi APOKYN, harus diperhatikan hal-hal berikut:
a. Jangan minum alkohol selama Anda menggunakan APOKYN.  Alkohol yang digunakan bersamaan dengan APOKYN dapat menyebabkan efek samping yang buruk.
b. Jangan mengkonsumsi obat yang membuat mengantuk ketika memakai APOKYN.
c. Jangan mengemudi kendaraan, mengoperasikan mesin, atau melakukan apapun yang mungkin akan menyebabkan gangguan hati. APOKYN dapat menyebabkan pusing atau pingsan. 
d. Jangan mengubah posisi tubuh terlalu cepat. Jadi, ketika bangun dilakukan secara perlahan dari posisi duduk atau berbaring. Ini karena APOKYN dapat menurunkan tekanan darah dan menyebabkan kepeningan atau pingsan.

Efek samping yang mungkin timbul karena APOKYN
a. Gangguan hati. Segera hububgi dokter atau bantuan gawat darurat jika mengalami pernapasan yang cepat, detak jantung yang cepat, atau dada sakit/sesak ketika memakai APOKYN.
b. Mual dan muntah. Mual dan muntah dapat terjadi selama pemakaian APOKYN. Katakan kepada dokter mengenai obat yang biasa dikonsumsi untuk mencegah mual dan muntah. Beberapa pasien ada yang tidak mengalami mual dan muntah lagi setelah menggunakan Apokyn selama beberapa kali. Namun ada juga beberapa pasien yang tetap merasa mual dan muntah selama memakai Apokyn.
c. Mengantuk atau tertidur sepanjang hari. Beberapa pasien yang memakai Apokyn mungkin akan mengantuk sepanjang hari atau tertidur tiba-tiba ketika sedang melakukan aktivitas sehari-hari seperti berbicara, makan, atau mengemudi kendaraan. 
d. Jatuh. Perubahan yang terjadi pada PD dan pengaruh dari beberapa obat penyakit parkinson, dapat meningkatkan risiko untuk jatuh. Apokyn dapat juga meningkatkan risiko ini.
e. Gerakan tiba-tiba yang tak terkontrol (dyskinesias). Sebagian orang dengan kasus PD secara tiba-tiba akan mengalami pergerakan yang tak terkontrol setelah berobat dengan beberapa obat PD. Apokyn dapat menyebabkan atau menambah buruk efek ini.
f. Kepeningan/Pusing. Apokyn dapat menurunkan tekanan darah dan menyebabkan kepeningan. Efek ini biasa terjadi ketika pemakaian awal obat Apokyn atatu ketika dosis Apokyn dinaikkan. Dengan pusing, akan ada beberapa gejala lain yang terjadi, seperti mual, pingsan, dan kadang-kadang berkeringat dingin. Jangan bangun terlalu cepat dari posisi duduk atau posisi berbaring untuk sementara waktu.
g. Halusinasi. Apokyn menyebabkan halusinasi (melihat atau mendengar sesuatu yang tidak nyata) pada beberapa orang.
h. Depresi. Beberapa orang mengalami depresi selama penggunaan Apokyn. 
i. Sakit kepala.
j. Reaksi lokasi suntikan. Di lokasi suntikan bisa terjadi rasa sakit, kemerahan, ngilu, lebam atau bengkak, atau gatal-gatal. Untuk membantu pengurangan efek ini dilakukan dengan mengubah lokasi suntikan dengan masing-masing suntikan dan meletakkan es sebelum dan setelah suntikan. Apokyn dapat juga menyebabkan luka menjadi lebar, hidung berlendir, pembengkakan pada tangan, lengan, paha, dan kaki

F. Studi Klinik
Efektivitas APOKYN pada terapi hipomobilitas akut simtomatis yang berulang, dikaitkan dengan penyakit Parkinson dikembangkan melalui tiga uji acak terkendali. Rata-rata, pasien yang berpartisipasi pada uji ini telah mengidap Parkinson selama 11,3 tahun dan sedang diterapi dengan L-dopa dan setidaknya satu obat lainnya, biasanya agonis dopamin oral. Satu dari tiga studi ini dilakukan pada pasien yang tidak diterapi dengan apomorfin sebelumnya dan dua studi lainnya pada pasien dengan terapi apomorfin setidaknya selama 3 bulan. Hampir semua pasien tanpa terapi apomorfin sebelumnya mulai menggunakan sebuah antiemetik (trimethobenzamide) tiga hari sebelum memulai terapi apomorfin. Setelah terapi apomorfin, 50% pasien mampu menghentikan penggunaan antiemetik secara bersama-sama, rata-rata 2 bulan setelah memulai terapi apomorfin.
Perubahan pada Part III (Motor Examination) dari Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) menjadi tolak ukur utama pada tiap studi. Part III dari UPDRS mengandung 14 item yang didisain untuk mengukur tingkat keseriusan dari cardinal motor findings (tremor, kekakuan, bradikinesia, instabilitas postur, dll) pada pasien dengan penyakit Parkinson. Uji pertama menggunakan disain paralel, mengambil secara acak 29 pasien dengan penyakit Parkinson serius untuk menggunakan apomorfin secara subkutan atau placebo dengan rasio 2:1. Pasien tidak diterapi dengan apomorfin sebelumnya. Pada office setting, hipomobilitas dibiarkan terjadi dengan tidak memberikan terapi penyakit Parkinson pada pasien selama satu malam. Pagi berikutnya, pasien (pada keadaan hipomobilitas) diberi placebo atau 2 mg apomorfin untuk studi terapi, dan diberi dosis meningkat setelah setidaknya 2 jam, hingga sebuah respon terapi yang kira-kira sama dengan respon pasien pada penggunaan levodopa dengan dosis biasanya terlihat (atau hingga 10 mg apomorfin atau placebo ekivalen diberikan). Pada setiap peningkatan dosis, kadar obat ditingkatkan 2 mg atau 0,2 mL (menjadi 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg apomorfin) atau placebo yang ekivalen. Dari 20 pasien yang diberi apomorfin, 18 diantaranya memperoleh respon terapi yang ekivalen dengan respon pada dosis biasa levodopa setelah 20 menit. Dosis rata-rata apomorfin ialah 5,4 mg (3 pasien pada 2 mg, 7 pasien pada 4 mg, 5 pasien pada 6 mg, 3 pasine pada 8 mg dan 2 pasien pada 10 mg). Kontras dengan 9 pasien yang diberi  placebo, tidak ada satu pun yang mencapai respon tersebut. Harga rata-rata perubahan untuk UPDRS Part III pada dosis terbaik ialah 23,9 dan 0,1 untuk apomorfin dan placebo (p < 0,0001).
Uji kedua menggunakan disain crossover, mengambil secara aak 17 pasien yang telah menggunakan apmorfin selama setidaknya 3 bulan. Pasien menerima dosis pagi seperti biasanya dari terapi Parkinson dan dibiarkan hingga terjadi hipomobilitas, dimana lalu diberikan dosis tunggal apomorfin atau placebo secara subkutan (pada dosis biasanya). Harga UPDRS Part III lalu dievaluasi. Dosis rata-rata apomorfin ialah 4 mg (2 pasien pada 2 mg, 9 pasien pada 3 mg, 2 pasien pada 4 mg, 1 pasien masing-masing pada 4,5 mg, 5 mg, 8 mg dan 10 mg). Harga rata-rata perubahan UPDRS Part III pada menit ke-20 ialah 20,0 dan 3,0 untuk grup apomorfin dan placebo (p < 0,0001). Uji ketiga menggunaka disain paralel, mengambil secara acak 62 pasien yang telah menggunakan apomorfin selama setidaknya 3 bulan. Pasien diacak dengan rasio 2:1 (aktif : placebo) untuk satu dari empat grup dan diberi sekali dosis. Grup-grup itu adalah: apomorfin paa dosis biasa, placebo pada volume yang sesuai dengan dosis apomorfin biasa, apomorfin pada dosis biasa + 2 mg (0,2 mL) atau  placebo pada volume sesuai dengan dosis apomorfin biasa + 2 mg. Pasien menerima dosis pagi biasa dari terapi Parkinson dan dibiarkan hingga terjadi hipomobilitas, dimana pasien diberikan perlakuan yang berbeda-beda secara acak. Harga rata-rata perubahan UPDRS Part III pada ment ke-20 setelah pemberian ialah 24,2 dan 7,4 untuk grup apomorfin dan grup placebo yang dibagi sebelumnya (p < 0,0001).
Grafik berikut menggambarkan harga perubahan rata-rata UPDRS motorik vs waktu setelah pemberian apomorfin dan placebo (yang dikelompokkan) sebelumnya

Grafik 1 Harga perubahan rata-rata UPDRS motorik vs waktu setelah pemberian apomorfin dan placebo
Pada uji ke-3 ini, dibandingkan pasien yang secara acak diberi apomorfin pada dosis biasa (dosis rata-rata sekitar 4,5 mg) dan pasien yang secara acak diberi apomorfin + 2 mg (dosis rata-rata sekitar 6 mg). Harga rata-rata perubahan UPDRS Part III pada menit ke-20 setelah pemberian ialah 24 dan 25. Ini menggambarkan bahwa pasien yang diterapi dalam waktu lama pada dosis 4 mg mungkin memperoleh sedikit keuntungan dari penambahan 2 mg dosis. Ada sedikit peningkatan kejadian berbahaya pada pasien yang secara acak diberi apomorfin + 2 mg.
Indikasi dan Penggunaan
APOKYN™ (injeksi apomorfin HCl) diindikasikan untuk hipomobilitas akut atau berkala, “off” episodes terkait dengan penyakit Parkinson serius. APOKYN telah diteliti sebagai sebuah kombinasi untuk terapi obat lainnya.
Kontraindikasi
Berdasarkan laporan ditemukannya kasus hipotensi dan kehilangan kesadaran ketika apomorfin diberikan bersama-sama ondansetron, penggunaan bersama apomorfin dan obat golongan antagonis 5HT3 (misal: ondansetron, dolasetron, palonosetron dan alosetron) merupakan suatu kontraindikasi. APOKYN juga tidak boleh digunakan pada pasien yang menunjukkan hipersensitivitas terhadap obat dan kandungan lainnya (antara lain sodium metabisulfit).
Peringatan
Hindari pemberian secara intravena. Efek berbahaya (seperti kristalisasi apomorfin, menyebabkan pembentukan thrombus dan emboli paru-paru) telah terjadi setelah pemberian apomorfin secara intravena. Jadi, apomorfin tidak boleh diberikan secara intravena.
Efek berbahaya signifikan yang dijelaskan di bawah telah dilaporkan dalam hubungannya dengan penggunaan apomorfin secara subkutan, tetapi hamper semua terjadi pada studi tidak terkontrol. Pada program pengembangan, data uji terkontrol melibatkan sedikit pasien dan utamanya memeriksa efek-efek dari pemberian dosis tunggal. Karena banyaknya kejadian ini pada populasi pasien dengan penyakit Parkinson tidak diketahui, sulit untuk memperkirakan peran apomorfin dalam akibat berbahayanya.
Mual dan Muntah
Pada semua dosis apomorfin yang direkomendasikan, mual dan muntah serius dapat terjadi. Karena itu, pada sudi klinik domestic, 98% pasien diterapi dengan antiemetik, trimethobenzamide tiga hari sebelum penggunaan apomorfin dan disarankan untuk diteruskan penggunaannya selama paling tidak enam minggu. Dari 522 pasien yang diterapi, 262 (50%) berhenti menggunakan trimethobenzamide selagi tetap menggunakan apomorfin. Waktu rata-rata hingga berhenti menggunakan trimethobenzamide ialah dua bulan (berkisar antara 1 hari -33 bulan). Dari 262 pasien yang berhenti menggunakan trimethobenzamide, 249 pasien tetap menggunakan apomorfin tanpa trimethobenzamide untuk durasi rata-rata satu tahun (berkisar antara 0-3 tahun). Walaupun dengan penggunaan trimethobenzamide pada uji klinik, 31% pasien tetap merasakan mual dan 11% pasien mengalami muntah-muntah. Pada ujui klinik, 3% pasien berhenti menggunakan apomorfin karena mual dan 2% berhenti karena muntah-muntah. Pada pengembangan domestik apomorfin, tidak ada pengalaman dengan antiemetik lainnya. Beberapa antiemetik dengan aksi antidopamin memiliki potensi untuk memperburuk kondisi klinis pasien dengan penyakit Parkinson dan harus dihindari.
Pingsan
Pada uji klinik, sekitar 2% dari pasien mengalami pingsan karena penurunan tekanan darah.
Perpanjangan QT dan Pontesi Efek Proaritmia
Pada sebuah studi dimana pasien menerima apomorfin dosis tunggal meningkat dari 2 hingga 10 mg (jika ditoleransi) atau placebo, perbedaan rata-rata QTc antara apomorfin dan placebo seperti yang diukur oleh Holter monitor ialah 0 msec pada 4 mg, 1 msec pada 6 mg, dan 7 msec pada 8 mg. Terlalu sedikit pasien yang menerima dosis 10 mg untuk dapat mengkarakterisasiperubahan interval QTc pada dosis tesebut. Pada uji terkontrol dimana pasien diberikan placebo atau apomorfin dosis tunggal (dosis rata-rata 5,2 mg; berkisar dari 2-10 mg dengan 30 dari 35 pasien menerima dosis 6 mg atau kurang), beda rata-rata antara apomorfin dan placebo pada perubahan QTc sekitar 3 msec pada 20 dan 90 menit. Pada data total, 2 pasien (satu pada 2 dan 6 mg, satu pada 6 mg) menunjukkan peningkatan QTc yang besar (> 60 msecs dari pre-dosis) dan memiliki interval QTc lebih dari 500 msecs secara akut setelah pemberian. Dosis 6 mg atau kurang seperti yang telah dijelaskan, dikaitkan dengan peningkatan QTc minimal. Dosis di atas 6 mg tidak memberikan keuntungan klinis dan tidak direkomendasikan.
Beberapa obat yang memperpanjang interval QT/QTc dikaitkan dengan terjadinya torsades de pointes dan dengan kematian tiba-tiba. Hubungan perpanjangan QT dengan torsades de pointes paling jelas untuk peningkatan yang lebih besar (20msec dan lebih), tetapi mungkin juga perpanjangan QT/QTc yang lebih kecil juga dapat meningkatkan resiko, atau meningkatkannya pada individu yang sensitive, seperti pada pasien dengan hipokalemia, hipomagnesemia, bradikardia, penggunaan bersama obat yang memperpanjang interval QTc atau predisposisi genetik. Walaupun torsades de pointes belum ditemukan terjadi dalam kaitannya dengan penggunaan apomorfin pada dosis yang direkomendasikan pada studi pre-pemasaran, pengalaman itu terlalu terbatas. Palpitasi dan pingsan (karena penurunan tekanan darah) mungkin pertanda terjadinya torsades de pointes. Pemberian apomorfin harus diperhatikan karena adanya faktor risiko seperti yang telah dijelaskan di atas.
Obat Lain yang Tereliminasi melalui Metabolisme Hati. Berdasarkan studi in vitro, enzim sitokrom P450 berperan penting pada metabolisme apomorfin. Studi in vitro juga telah menunjukkan bahwa interaksi obat bukan karena peran apomorfin sebagai substrat, inhibitor ataupun penginduksi enzim sitokrom P450.
Interaksi COMT. Sebuah interaksi farmakokinetik antara apomorfin dan inhibitor catechol-O-methyl transferase (COMT) atau obat termetabolisme oleh jalur ini adalah tidak mungkin karena apomorfin ditunjukkan tidak termetabolisme oleh COMT.
Cara menyimpan APOKYN
Ampul dan botol obat disimpan pada suhu kamar yaitu 77 °F (25 °C). Alat penyuntik dapat diisi dari ampul APOKYN malam sebelum penggunaan dan disimpan di lemari es sampai keesokan harinya. Ketika bepergian, ampul, botol obat, dan alat suntik yang belum terisi dijaga pada suhu 59 °C  sampai 86 °F (15 – 30 °C). APOKYN dan semua obat harus dijauhkan dari jangkauan anak-anak.

\

No comments:

Post a Comment

Silahkan corat coret kolom komentar ^_^

Ads Inside Post

semoga bermanfaat